V roce 2024 se Demi Moore objevila ve výrazném hororovém snímku Coralie Fargeat-režisérky Substance. Ve filmu ztvárnila Elisabeth Sparkle, bývalou televizní hvězdu aerobikového pořadu, která je kvůli svému věku odsunuta ze scény. Za svůj výkon získala Zlatý glóbus a film získal několik cen. Film byl už po premiéře v Cannes 2024 přijat s velkým ohlasem – kritici ocenili nejen samotný snímek, ale hlavně Moore za její odvážný, fyzicky náročný a vrstevnatý výkon. Po letech, kdy se objevovala spíš v menších rolích nebo nezávislých projektech, se díky Substanci znovu dostala do centra pozornosti a mnozí recenzenti mluví o jejím nejlepším výkonu od 90. let.
Moore ve filmu ukázala, že se nebojí riskovat ani vystoupit z komfortní zóny – její postava je zároveň zranitelná i děsivá, a film odvážně pracuje s fyzickou proměnou a tématy stárnutí, tělesnosti a slávy.
