Po studiích gymnázia na pražských Královských Vinohradech zahájil žurnalistickou dráhu v Herbenově Času. Po první světové válce pracoval jako redaktor v deníku Tribuna, od roku 1924 pak stál v čele kulturně historické revue Přítomnost. Ta mohla vzniknout díky pomoci prezidenta T. G. Masaryka, který mladého novináře Peroutku na začátku výrazně podpořil.

TGM se ve svém odhadu nezklamal. Během několika let se Peroutkovi podařilo vybudovat z Přítomnosti nejlepší politický časopis své doby. Přispívali do něj Karel Čapek, Milena Jesenská, Eduard Bass, Karel Poláček, Richard Weiner, Václav Černý nebo Otokar Fischer. Komentáře psal i politik a vydavatel Přítomnosti Jaroslav Stránský.
  
V Přítomnosti Peroutka navazoval na havlíčkovskou novinářskou tradici, současně byl ovlivňován anglosaskou publicistikou a kulturou vůbec. Patřil ke kruhu tzv. "pátečníků", k důvěrníkům T. G. Masaryka i Edvarda Beneše a k blízkým přátelům Karla Čapka. Kromě řady politických esejů je známý především pro své rozsáhlé dílo o počátcích československé republiky nazvané Budování státu.

Po okupaci v roce 1939 byl zatčen a až do konce války vězněn v nacistických koncentračních táborech Dachau a Buchenwald. Po osvobození pokračoval v novinářské práci jako šéfredaktor Svobodných novin a revue Dnešek (pokračování Přítomnosti).

Do politiky se zapojil i aktivně jako poslanec Prozatímního Národního shromáždění. Kriticky vystupoval proti sílícím totalitním tendencím v československé společnosti, které vyvrcholily roku 1948. Tehdy Peroutka odešel do exilu, nejdříve do Anglie, později do USA.

V Americe se mu podařilo přesvědčit vládní kruhy o tom, že je potřeba zajistit nezávislé informace pro lidi ve východním bloku. Díky jeho úsilí vzniklo v roce 1951 rádio Svobodná Evropa, které Peroutka vedl dalších deset let.

V exilu napsal řadu dalších politických esejů, ale i divadelních her a román. Umřel 20. dubna 1978 v New Yorku.